SWI/SNF复合体由ATP酶催化亚基SMARCA4/SMARCA2、进化保守的核心亚基（包括SMARCB1、SMARCC1和SMARCC2）以及功能特化的辅助亚基PBRM1和ARID1A组成。催化亚基的缺失或突变可导致编码蛋白失活，复合体整体功能受损，从而促进肿瘤发生。本研究回顾性分析了 7 例低分化肺腺癌病例，这些病例均表现为SMARCA2缺失而保留SMARCA4表达，并系统评估了其临床特征、组织学特点、基因变异及生存结局。在 7 例SMARCA2缺失型肺腺癌中，男性 5 例，女性 2 例，平均年龄 68.7岁。4 例患者有吸烟史，平均吸烟 35 年，所有7例患者均出现呼吸道症状。组织学上，这些肿瘤表现出多样特征，包括横纹肌样形态、巨细胞及坏死区域。肿瘤细胞呈嗜酸性胞质，大细胞核伴明显核仁。免疫组化显示，肿瘤细胞SMARCA2阴性，SMARCA4表达阳性。P53染色显示 5 例呈弥漫性强核表达，2 例完全缺失表达。3 例β-连环蛋白表达部分异常，伴核和胞质阳性染色。5 例检测到PD-L1阳性表达。下一代测序在4例中发现驱动基因KRAS、MET和EGFR突变，7 例均存在TP53突变。临床随访显示，2 例患者死于肿瘤进展，5 例患者在 10-33 个月的随访期内达到完全缓解（中位值 = 18.3个月）。SMARCA2缺失伴SMARCA4保留的肺腺癌具有显著的组织学异质性，并可能去分化为携带TP53突变的高级别腺癌。在低分化肺腺癌的评估中，免疫组化检测可识别该亚型，以制定更精准的临床治疗策略。
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SWI/SNF（SWItch/蔗糖非发酵型）染色质重塑复合体是一种进化上保守的、ATP依赖的多亚基复合物，在细胞增殖、谱系特异性分化和DNA修复等基本细胞过程中发挥关键作用。该复合体亚基的失活已成为良性和恶性肿瘤发生发展的关键分子驱动因素。在约20%的癌症病例中观察到一个或多个亚基的突变及相应的蛋白表达缺失。值得注意的是，SWI/SNF复合体的核心亚基，包括SMARCA2（BRM）、SMARCA4（BRG1）和SMARCB1（INI1），在以横纹肌样或未分化形态为特征的多种恶性肿瘤中被发现存在表达缺失。具体而言，鼻腔和鼻窦肿瘤的改变主要涉及SMARCB1和SMARCA4，软组织肿瘤主要与SMARCB1突变相关，而胸部肿瘤则主要表现为SMARCA2和SMARCA4缺失。胸腔SMARCA4基因缺陷型未分化肿瘤已被纳入《WHO胸部肿瘤分类（第5版）》，其具有未分化的组织学特征和高度侵袭性的生物学行为。最近，已有 3 例未分化胸部肿瘤被报道，每例均以SMARCA2缺失为特征，同时保留SMARCA4和SMARCB1表达。这提示，对胸部区域SWI/SNF复合体缺陷型肿瘤进行更精确的分类可能显著优化临床管理策略。
▲摘自《WHO（2021）胸部肿瘤分类》
此外，在 5.4% 的非小细胞肺癌病例中观察到SWI/SNF复合体亚基缺失。SWI/SNF复合体缺陷型非小细胞肺癌（NSCLC）具有侵袭性的临床病理特征、PD-L1阳性、高肿瘤突变负荷（TMB），并且对免疫治疗和含铂化疗均表现出良好应答。在一项大样本队列研究中，6.4% 的肺腺癌和 1.7% 的鳞状细胞癌中发现了SMARCA2缺失，提示SMARCA2可能在NSCLC的去分化过程中发挥作用。然而，在低分化肺腺癌的病理诊断中，SMARCA2的表达状态尚未常规评估，且以孤立性SMARCA2缺失为特征的肺腺癌亚型仍未被充分认识。研究表明，Wnt/β-连环蛋白信号通路在多种实体瘤中存在失调，并在肿瘤去分化过程中发挥作用，其特征为β-连环蛋白在细胞核内异常积聚。本研究旨在明确SMARCA2缺失伴SMARCA4表达保留的肺腺癌的临床病理、免疫组化及分子特征，并探讨其与β-连环蛋白异常表达的潜在相关性。
研究方法
病例
本研究经浙江医院机构审查委员会批准，且免除了受试者的知情同意。患者队列的纳入标准为：2019年至2024年间经病理诊断为SMARCA2缺失且SMARCA4保留的肺腺癌，且患者同意进行分子检测。具体诊断标准定义如下：根据《世界卫生组织分类标准（第5版）》诊断为肺腺癌；SMARCA4和SMARCA2的缺失定义为肿瘤细胞核内完全且明确的缺失或弥漫性显著降低的表达。这些病例包括细针穿刺、支气管活检标本和手术切除标本。此外，回顾了研究患者的电子病历，以记录其临床特征。
组织病理学分析
组织样本用 3.7% 中性甲醛溶液固定，经常规脱水、石蜡包埋后，切成 4 μm厚的切片，用于苏木精-伊红（H&E）染色及后续的光学显微镜检查。两名病理医师独立且统一地评估免疫组化表达情况及强度。SMARCA4、SMARCA2和INI1染色采用阳性内对照细胞（良性上皮细胞或炎症细胞）以利于比较分析。评估采用基于核表达缺失或保留的两级评分系统。对于其余抗体的免疫组化染色评估，当肿瘤细胞中不少于 10% 的细胞群出现细胞核、细胞质和/或细胞膜表达时，判定为阳性（+）。对于PD-L1（22C3），结果根据既定指南进行判读，肿瘤比例评分（TPS）定义为PD-L1阳性肿瘤细胞在PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤细胞总数中的百分比。
▲表1研究使用的一抗列表
突变分析
从福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织中提取基因组DNA。所有组织样本均进行病理评估以确认肿瘤组织的充分性，要求肿瘤含量至少为 20%。采用双端测序流程进行测序。所有最终候选变异均使用整合基因组浏览器进行验证。从肿瘤样本变异中剔除胚系变异。
研究方法
临床结果
研究队列包括 7 例患者，其中男性 5 例，女性 2 例（表2）。患者年龄范围为 52-79 岁，平均年龄 68.7 岁。所有患者均无其他恶性肿瘤病史。4 例患者（57.1%）有吸烟史，吸烟年限 20-55 年（平均 35 年），3 例为不吸烟者。肿瘤位置包括左肺上叶 3 例（42.8%）（图1A）、左肺下叶 2 例（28.6%）（图1B）及右肺上叶2例（28.6%）。原发灶最大径为 17-59 mm（平均 41 mm）。胸部计算机断层扫描（CT）显示，4例吸烟者均存在肺气肿和肺大疱，其余3例患者存在外周肺纤维化。7 例患者均表现出呼吸道症状，包括咳嗽、咳痰、胸闷和呼吸困难，其中 2 例患者在诊断时发现胸腔积液。1 例患者肿瘤标志物水平在正常范围内，6 例患者表现出 1 项或多项肿瘤标志物升高，具体包括癌胚抗原（2/7）、糖类抗原15-3（1/7）、非小细胞肺癌相关抗原21-1（4/7）、糖类抗原125（2/7）、血清神经元特异性烯醇化酶（2/7）、甲胎蛋白（1/7）、胃泌素释放肽前体（1/7）及糖类抗原19-9（1/7）。1 例患者（14.3%）诊断为I期，2 例（28.6%）为II期，2 例（28.6%）为III期，2 例（28.6%）为IV期。在 5 例接受肺叶切除术的患者中，2 例接受辅助化疗（培美曲塞联合卡铂），2 例接受免疫治疗（分别为替雷利珠单抗和信迪利单抗），1 例接受化疗联合免疫治疗（培美曲塞联合替雷利珠单抗）。此外，在未接受手术切除的患者中，1例接受化疗联合靶向治疗（顺铂联合奥希替尼），另 1 例接受化疗联合免疫治疗（培美曲塞联合替雷利珠单抗）。7 例患者的随访时间为 10-33 个月，平均随访时间 18.3 个月。在 5 例接受肺叶切除术的患者中，4 例维持完全缓解（CR），无疾病复发或远处转移证据；1 例发生疾病进展（PD），最终死于肿瘤复发和咯血。在2例未接受手术干预的患者中，1 例发生疾病进展并死于咯血和胸腔积液，另 1 例维持CR。
▲表2 SMARCA2缺陷型肺腺癌的临床表现
▲图1 SMARCA2缺陷型肺腺癌的CT扫描
病理和免疫组化结果
对 7 例病例进行组织学评估，包括 5 例手术切除标本、1 例原发性肿瘤支气管活检标本和 1 例原发性肿瘤CT引导经皮肺活检标本。7 例均诊断为非黏液型低分化腺癌，其特征为典型的局灶性腺样分化，包括腺泡状、筛状和乳头状结构（图2A）。在某些区域，肿瘤细胞还观察到条索状分布模式（图2B），其生长以实性成分为主（图2C）。肿瘤细胞形态具有异质性，从卵圆形到横纹肌样形态不等（图2D）；5 例可见肿瘤性坏死，4 例可见多核巨细胞（图2E），3 例可见玻璃样变（图2F）。肿瘤细胞细胞质以嗜酸性为主，细胞边界清晰。所有病例均表现出显著的核异型性、明显的核仁及频繁的病理性核分裂象。2 例可见轻度间质炎症，5 例可见中度炎症细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞和组织细胞。1 例可见细胞外黏液分泌。
▲图2 SMARCA2缺陷型肺腺癌的组织学表现
主要免疫组化（IHC）结果总结于表3。7 例肿瘤样本均缺失SMARCA2表达（图3A），而SMARCA4（图3B）和INI-1则表现为持续阳性。3例具有相似形态特征的病例中，TTF-1（图3C）和Napsin A呈局灶性表达，4 例则呈弥漫性阳性。CK7和E-钙黏蛋白在7例中均有表达，而P40、CD34和ALK则持续阴性。值得注意的是，1 例SALL4部分阳性，2 例SOX2部分阳性（图3D），3 例β-连环蛋白表现出异常的细胞质和细胞核阳性（图3E）。免疫组化分析显示，5 例p53呈弥漫性强阳性（图3F），2例完全阴性。PD-L1（22C3）表达情况：2 例阴性（2/7），3 例低表达（3/7），2 例高表达（2/7）（TPS<1% 定义为阴性，1-49% 定义为低表达，>50%定义为高表达）。MIB-1染色显示增殖活性显著增加，核阳性率为 40%-80%（平均：64.3%）。
▲表3 SMARCA2缺陷而SMARCA4保留的肺腺癌的免疫组织化学结果
▲图3 SMARCA2缺陷型肺腺癌的免疫组织化学结果
突变
下一代测序（NGS）分析显示，4 例病例存在驱动基因突变，具体包括 2 例KRAS突变（c.35G>C p.G12A和c.34G>C p.G12R）、1 例MET突变（14号外显子c.3054_3082+13del p.V1019_D1028del）和 1 例EGFR 19号外显子框内缺失（p.T751_I759delinsN）。值得注意的是，所有 7 例患者均检出TP53突变（c.524G>A p.R175H、c.574C>T p.Q192、c.1010G>T p.R337L、c.808T>G p.F270V、c.785G>T p.G262V、c.1114_1130delinsG p.K372Afs45、c.469G>T p.V157F）。此外，还观察到其他基因变异，包括ERBB2突变（c.929C>T p.S310F）、PIK3CA突变（10号外显子c.1624G>A p.E524K）、RB1突变（17号外显子c.1510C>p.Q504），以及EGFR和KRAS扩增、CDKN2A缺失。
讨 论
SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合体的两个核心催化亚基，被认为是肿瘤抑制因子。这些基因编码的蛋白质BRM和BRG1均具有溴结构域和ATP酶结构域，序列同源性约为 75%。值得注意的是，SMARCA4和SMARCA2在表达和功能上存在显著差异。SMARCA4突变已在多种癌症中被发现，包括横纹肌肉瘤、伴高钙血症的小细胞卵巢癌、胃癌和肺癌，而SMARCA2突变在癌症中相对罕见。多项研究表明，SMARCA2和SMARCA4的同时或非同时缺失可能加速肿瘤分化和上皮-间质转化。此外，已有报道称3例胸腔内未分化肿瘤和 2 例胃食管交界处未分化腺癌存在孤立性SMARCA2缺失。这些癌症的形态学特征与SMARCA4缺陷型癌症相似。Agaimy等报道，在非小细胞肺癌（NSCLC）转移的胃肠道病例中，未分化形态和SMARCA2缺失显著增加。据研究人员所知，关于SMARCA2缺失但SMARCA4保留的肺腺癌的临床和组织病理学特征的研究有限。因此，胸外科医生对这种罕见的肺癌亚型仍缺乏足够了解。本研究报告了一系列以SMARCA2缺失和SMARCA4表达保留为特征的低分化肺腺癌病例，并详细分析了其形态学特征和临床结局。
在本队列中，大多数病例为男性（71.4%），吸烟者比例较高（57.1%）。平均吸烟年限为 35 年，提示SMARCA2缺陷可能与吸烟相关。然而，吸烟是否为SMARCA2缺失的直接原因仍有待确定。本队列中所有病例均被归类为低分化腺癌。组织病理学检查显示，肿瘤以实性结构为主，伴有明显的炎症浸润。肿瘤细胞呈巢状分布，细胞质丰富且嗜酸性。在某些区域，肿瘤与典型腺癌特征连续，腺癌分化表现为腺泡状、筛状和乳头状结构。肿瘤细胞显示横纹肌样分化、颗粒状染色质、明显的核仁以及多核巨细胞，常伴有坏死。此外，还观察到透明细胞样形态，其特征为大肿瘤细胞，细胞质透明，细胞边界清晰，提示细胞内或细胞外黏液产生。值得注意的是，3例病例中部分肿瘤细胞的细胞质和细胞核显示异常β-连环蛋白表达，同时TTF-1表达降低，进一步证明SMARCA2缺陷可导致形态学改变、细胞活力变化和去分化。关于肺腺癌中孤立性SMARCA2缺失的个案报道仍然有限，且关于Wnt/β-连环蛋白信号通路与SMARCA2缺失之间关系的深入研究也较为缺乏。因此，需要更大样本量的队列研究来进一步阐明这种关系。此外，对于表现为横纹肌样形态和肿瘤巨细胞的低分化肺腺癌，通过免疫组化检测SMARCA2和SMARCA4可有效识别此类肿瘤，这对临床医生选择更精准的治疗策略具有重要意义。
主要鉴别诊断为胸部SMARCA4缺陷型未分化肿瘤，其主要特征为肿瘤细胞呈横纹肌样形态、细胞黏附性差且缺乏上皮分化。这些肿瘤通常上皮标志物呈局灶阳性或完全阴性，且缺乏BRG1和Claudin-4的免疫组化表达。其他需要鉴别的原发肿瘤包括低分化鳞状细胞癌、大细胞癌和肉瘤样癌。低分化鳞状细胞癌通常表达鳞状标志物，如CK5/6、p40和p63。腺癌的形态学证据（包括细胞内黏液和腺管分化）可通过免疫组化标志物（如TTF-1和Napsin A）以及黏液特殊染色来识别。大细胞癌可能表现出横纹肌样细胞学特征，需要足够的手术标本才能明确诊断。此类病例无腺癌分化证据，且TTF-1和Napsin A阴性。SWI/SNF复合体缺陷型癌症已在多个系统中被报道，肺是许多恶性肿瘤的常见转移部位。对于SMARCA2缺陷型肺腺癌，必须结合全面的免疫组化标记和影像学检查以排除转移性疾病。具有明确肺腺癌特征且TTF-1和Napsin A表达阳性的非小细胞癌可诊断为SMARCA2缺陷型肺腺癌。
在所有 7 例患者中，均进行了下一代测序（NGS）以检测与肺癌发生相关的 18 个基因的突变。这些突变包括点突变、小片段插入和缺失、拷贝数变异以及已知的融合基因。在 4 例患者中检测到驱动基因突变：2 例存在KRAS突变，1 例存在MET突变，另 1 例存在EGFR 19号外显子非移码缺失。值得注意的是，所有 7 例病例均存在TP53突变。检测到的其他基因改变包括ERBB2、PIK3CA和RB1突变，以及EGFR和KRAS扩增、CDKN2A缺失。SMARCA2可能是一个独立于EGFR和ALK突变的额外遗传事件。需要进一步研究以确定SMARCA2是直接的驱动基因（driver mutation）、乘客基因（passenger mutation），还是其作用受表观遗传调控因子影响。先前利用小鼠模型的研究表明，在SMARCA4突变背景下SMARCA2缺陷的持续存在可促进肺癌的发生和/或进展。研究证实，启动子甲基化导致SMARCA2失活，从而促进肺癌的发生。SMARCA2的沉默由启动子多态性驱动，并与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性相关。近期研究表明，ABCG1基因高甲基化导致非小细胞肺癌（NSCLC）中ABCG1基因表达降低和蛋白水平下降，这与肺腺癌（LUAD）患者的总生存期显著相关。这些发现表明，启动子甲基化导致的SMARCA2改变可能成为预测非小细胞肺癌临床预后的潜在表观遗传生物标志物。
肺癌中观察到的显著异质性促使研究人员加大力度检测基于细胞类型的特异性基因。这种方法有望改善肿瘤亚型的分类并预测对治疗干预的反应。先前研究表明，SMARCA2缺陷型肺腺癌预后较差，5 年生存率显著降低，是肺腺癌的独立预后因素。目前，尚无针对SMARCA2缺陷型肺腺癌的特异性治疗方案。蛋白乙酰转移酶抑制剂已被证明可恢复多种mRNA和蛋白的表达水平，而这一过程可进一步通过HDAC抑制剂治疗调控。如果SMARCA2缺失与其他驱动基因突变同时发生，可考虑联合靶向治疗以提高临床疗效。研究表明，该亚型肺腺癌对铂类化疗、CDK4/6抑制剂和PD-1抑制剂敏感，这些治疗均显示出显著的治疗效果。值得注意的是，4 例接受免疫治疗的患者在随访期间（12-33 个月）达到完全缓解，提示该患者队列可能对免疫治疗有良好反应。
本研究的一个局限性是回顾性分析纳入的病例数相对较少，难以进行有效的统计分析以明确这种罕见肿瘤亚型与临床治疗或患者预后之间的关联。重要的是，本研究首次报道了SWI/SNF缺陷型肺癌中存在异常β-连环蛋白表达，尽管缺乏功能验证。进一步研究SMARCA2在肿瘤去分化中的作用可能为肺癌的分子异质性提供有价值的见解。扩大样本量以进一步表征该亚型肺腺癌的临床病理特征和潜在分子机制，对于推进肺癌治疗的精准医学至关重要。
结 论
本文报告了 7 例肺腺癌病例，其特征为SMARCA2表达缺失而SMARCA4表达完整。这些肿瘤表现出多样的组织学特征，包括横纹肌样形态和肿瘤巨细胞的存在，部分病例还表现出异常β-连环蛋白表达。在遗传学方面，所有病例均携带TP53突变，部分病例还存在已知肺癌驱动基因的共突变。这种独特的肺腺癌亚型主要见于晚期，5 例患者对含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗表现出良好反应。然而，2 例患者出现疾病进展并最终死亡，仍需长期监测。未来涉及更大规模、多中心队列的研究有望为更全面理解SWI/SNF复合体在肺癌发病机制、预后及潜在治疗策略中的作用做出有意义的贡献。
我司可提供SMARCA2（BRM）蛋白表达检测、SMARCA4（BRG1）蛋白表达检测（IHC方法学）。除此之外，实体瘤全外显子组基因检测、实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS、肺癌126基因检测均覆盖了文中提及的KRAS、EGFR、MET、HER2、PIK3CA、RB1、CDKN2A、TP53、SMARCA4基因，助力精准诊疗。
基因
参考文献：
Dai, X., Feng, X., Li, J., & Peng, F. (2025). SMARCA2 Deficiency While Preserving SMARCA4 in Lung Adenocarcinoma Combined with Abnormal β-Catenin Expression. Cancer Management and Research, 17, 1961–1970. https://doi.org/10.2147/CMAR.S533790
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